Nhà Mình Lạ Lắm! xoay quanh một gia đình đặc biệt. Những “người thân xa lạ” sẽ chung sống “hoà thuận” bên nhau, cùng chăm sóc cô bé Thanh Mỹ (Nhã Uyên đóng), người vừa mất đi toàn bộ trí nhớ và đang đối mặt với những sang chấn tâm lý nặng nề sau vụ tai nạn thảm khốc. 8 con người, 8 màu sắc, 8 tính cách trái dấu, nhiều điều dở khóc dở cười xảy ra liên tục thử thách nỗ lực sống hoà bình hạnh phúc của họ. Những sự cố oái oăm liên tục đẩy họ ra xa rồi lại gần nhau, để rồi sau đó, mỗi người lại có những bài học cho riêng mình về việc dung hoà, nhường nhịn và chia sẻ với những người khác trong tổ ấm.